Guillaume Montagnac : Déjouer la migration des cellules tumorales

Portraits de chercheurs Article publié le 11 mars 2021 , mis à jour le 12 mars 2021

Biologiste, Guillaume Montagnac est chercheur au laboratoire Dynamique des cellules tumorales (Université Paris-Saclay, Inserm, Institut Gustave Roussy). Il s’intéresse en particulier au rôle joué par les structures d’endocytose recouvertes de clathrine lors de la migration dans un contexte tumoral, et est notamment à l’origine de la découverte d’un mécanisme qui pourrait entraver la prolifération des cellules cancéreuses. Il vient de recevoir le prix René Turpin de cancérologie 2020 décerné par l’Académie des sciences.

Les trois équipes du tout nouveau laboratoire Dynamique des cellules tumorales, créé en 2019 par Guillaume Montagnac, se focalisent sur les problématiques de l’invasion tumorale. « Nous étudions comment les cellules interagissent entre elles et avec leur environnement pour former des métastases, déclare Guillaume Montagnac. En combinant des approches de biologie cellulaire et de microscopie de haute technologie, l’équipe Endocytose, cytosquelette et migration cellulaire, que je dirige, examine comment les cellules tumorales réorganisent leur machinerie d’endocytose pour migrer dans des environnements complexes. L’endocytose permet aux cellules d’internaliser des composants du milieu extérieur et les cellules tumorales subvertissent ce mécanisme pour s’adapter à divers environnements. »

Le rôle de la clathrine

Situés à la surface de la cellule, les récepteurs membranaires s’activent sous l’effet de différents facteurs (croissance, cytokines, …). « Ils se lient également à la matrice extracellulaire, pour faire adhérer la cellule à son environnement, précise Guillaume Montagnac. Mais ces récepteurs ne restent pas éternellement à la surface. Ils sont internalisés dans la cellule via de petites structures recouvertes de clathrine. Ces structures recrutent les récepteurs et les empaquètent dans de petites zones de la membrane plasmique, qui s’invaginent progressivement pour en faire de petites vésicules qui entrent dans la cellule. » La cellule s’en sert soit pour enlever puis dégrader les récepteurs dont elle n’a plus besoin à la surface, soit pour les emmener ailleurs, comme dans le cadre de la migration cellulaire, où les récepteurs situés à l’arrière de la cellule sont amenés à l’avant. 

L’endocytose frustrée

En 2017, l’équipe de Guillaume Montagnac découvre que les structures recouvertes de clathrine, qui d’ordinaire tentent d’internaliser tout ce qu’elles trouvent autour d’elles, sont incapables d’intégrer les récepteurs de surface lorsqu’ils sont reliés à la matrice extracellulaire dans l’environnement d’une tumeur cancéreuse. « Dans une tumeur, cette matrice extracellulaire est souvent faite de fibres de collagène. Or une fibre de collagène est fine et plus longue que la cellule, ce qui empêche la structure de clathrine de l’internaliser. Alors que la structure pince et agrippe la fibre, et tente en vain de l’invaginer, la cellule s’accroche à son environnement. » L’endocytose ne se produit pas, elle est « frustrée ». 

Le chercheur et son équipe se rendent compte que plusieurs situations conduisent à l’endocytose frustrée.  « Les conséquences physiologiques de ce phénomène sont très importantes, car non seulement il permet à la cellule de s’agripper à son environnement mais il vient aussi contrôler des voies de signalisation jouant sur la prolifération des cellules tumorales. » Depuis cette première mondiale publiée dans la revue Science, plusieurs articles sur le même thème ont suivi.

Tuer les cellules cancéreuses

L’équipe de Guillaume Montagnac intervient également très en amont d’un important projet de recherche translationnelle, qui implique plusieurs équipes et départements hospitaliers de Gustave Roussy, et un industriel pharmaceutique japonais (Daiichi Sankyo) qui fabrique de nouvelles molécules. L’objectif est de comprendre les modes d’action de ces molécules et d’identifier leurs cibles potentielles. « Plutôt que d’administrer au patient une drogue qui se répand à la fois dans les cellules cancéreuses et saines, l’idée est de l’attacher à un anticorps, de manière à la diriger vers un récepteur en particulier, surexprimé dans les cancers. Nous espérons que cet anticorps se lie plus spécifiquement aux cellules cancéreuses, pour ensuite être internalisé. Une fois endocyté, l’anticorps se dégrade et libère la drogue, qui se dirige vers le noyau de la cellule, pour casser l’ADN et tuer les cellules cancéreuses. » L’utilisation de ces nouvelles thérapies se multiplie actuellement, et si les anticorps changent selon les cancers, le principe reste le même : délivrer la drogue au cœur de la tumeur.

Du Havre à Gustave Roussy

Originaire du Havre, Guillaume Montagnac avoue y avoir été un mauvais élève, excepté en biologie, où il excelle au lycée grâce à l’enseignement atypique de son professeur agrégé et normalien. « Ses examens consistaient à réaliser des expériences. N’apprenant rien par cœur, au contraire de mes camarades, je délivrais les conclusions résultant uniquement de l’observation des expériences. Tout est parti de là. » Après un Master 1 de biologie à Rennes, il se rend à Paris pour effectuer un Master 2 d’immunologie à l’Université Pierre et Marie Curie et à l’Institut Pasteur. Il soutient sa thèse en 2005 à l’Institut Cochin, dont le sujet est à l’interface entre l’immunologie et le trafic intracellulaire. « Tout le monde travaillait sur les structures recouvertes de clathrine, sauf moi ! », ironise Guillaume Montagnac.

C’est au cours de son stage postdoctoral à l’Institut Curie, dans l’équipe de Philippe Chavrier, qu’il revient finalement aux structures recouvertes de clathrine et en fait le cœur de ses recherches. Il est recruté dans la foulée en tant que chargé de recherche Inserm en 2010 dans la même équipe. En 2014, dans le cadre du programme ATIP AVENIR dédié à la biologie (lancé conjointement par l’Inserm et le CNRS), il obtient les moyens de monter son équipe. La seule obligation étant de changer de laboratoire, Guillaume Montagnac rejoint l’Institut Gustave Roussy, avec cinq autres jeunes chercheurs d’horizons divers. « On nous a tous mis au même étage du nouveau bâtiment. Se confronter à d’autres sujets est moins confortable, mais très intéressant », constate le jeune biologiste, qui transforme l’essai au bout de cinq ans avec deux autres équipes du label ATIP-AVENIR et crée la première unité Inserm de ce type. 

Distingué une première fois en 2014 avec le prix Olga Sain, Guillaume Montagnac reçoit le prix Turpin 2020 de l’Académie des sciences avec tout autant plaisir. Membre du Conseil de l’École doctorale de l’Université Paris-Saclay, il donne également des cours aux Master 2 de cancérologie et collabore avec d’autres chercheurs de l’Université Paris-Saclay. Une Université qui représente pour lui « une belle opportunité d’interagir avec des gens qui ont des compétences dans des domaines fondamentaux différents des miens ».